江泽飞教授:2018乳腺癌研究进展有哪些?丨BOA会议深度解读

BOA会议乳腺癌研究深度解读。

记者丨光亚

来源丨医学界肿瘤频道

2018年7月6日,由中国临床肿瘤学会(CSCO)举办的“临床肿瘤学新进展学术研讨会——Best of ASCO® 2018 China”,在安徽省合肥市正式召开。来自我国各地的近2500名专家学者,汇聚于此,共同对近一年来的肿瘤多领域研究热点进行交流和讨论。

《医学界肿瘤频道》有幸采访到CSCO秘书长、CSCO乳腺癌专家委员会主任委员、中国人民解放军三〇七医院江泽飞教授,结合他的演讲,为大家奉上此文。

江泽飞 教授

内分泌治疗:CDK4/6抑制剂是重头戏

乳腺癌内分泌治疗有百年历史,雌激素受体(ER)作为内分泌治疗靶点使部分乳腺癌成为慢性病。内分泌治疗从追求最强单药的他莫昔芬(TAM)、芳香化酶抑制剂(AI)、氟维司群(F)走向目前的AI联合、F联合。而新的靶向联合已成为新的标准,如CDK4/6、PI3K/AKT/mTOR、表观遗传学调节剂的研究也正在进行中,并已显示良好的前景。

MONALEESA-3研究:CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进入一线方案

CDK4/6抑制剂无疑是近年来乳腺癌内分泌治疗很重要的突破。

MONALEESA-2和MONALEESA-7研究已表明:对于绝经前、围绝经期及绝经后激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体-2阴性(HER2-)晚期乳腺癌,治疗组(CDK4/6抑制剂ribociclib联合内分泌治疗)相对于安慰剂组(内分泌治疗)能显著改善无进展生存期(PFS)。

2018 ASCO年会中公布的MONALEESA-3研究同样证明优势疗效。

MONALEESA-3研究是将CDK4/6抑制剂ribociclib与氟维司群联合,用于新发或既往内分泌治疗>12个月后复发而未治疗的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。

与安慰剂组(安慰剂+氟维司群)相比,治疗组(ribociclib联合氟维司群)PFS从12.8个月延长到20.5个月(图1)。

另外,一线及二线的联合方案疗效均优于单纯氟维司群治疗(图2)。

可见CDK4/6抑制剂联合治疗方案从晚期二线走向晚期一线,甚至对既往未使用内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌,ribociclib联合氟维司群也能产生很好的疗效。

图1

图2

MONARCH-2研究:CDK4/6抑制剂从绝经后走到绝经前

MONARCH-2研究是针对内分泌治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期双盲随机对照研究。

2018ASCO年会中报告的未绝经及围绝经期患者的亚组果显示,治疗组(CDK4/6抑制剂abemaciclib联合氟维司群)相较安慰剂组(安慰剂+氟维司群),安慰剂组中位PFS为10.5个月,治疗组中位PFS尚未达到(图3)。

可见CDK4/6抑制剂显然已从绝经后走到绝经前。

图3

FDA已经批准CDK4/6抑制剂,中国也不远了

FDA目前已批准CDK4/6抑制剂用于内分泌一线或二线联合治疗(表1),中国参与的CDK4/6抑制剂的研究也接近尾声,相信很快可以进入上市审批流程。

表1

MONALEESA-3研究认为对尚未内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌,CDK4/6抑制剂联合治疗不失为一种方案,所以HR+/HER2-的晚期乳腺癌有了新的治疗选择(图4)。

(图4)

ASCO是个推广明星产品的会,每年都会有新药推出,今年在新药方面有一些新进展,如AKT抑制剂、CDK4/6抑制剂等,但治疗乳腺癌新药研发在某个阶段后会出现瓶颈。另一些新靶点联合治疗的研究显示出一定疗效,但临床获益较少,甚至未被FDA受理。

CDK4/6抑制剂越来越成熟,将治疗线数向前推,治疗人群从绝经后到包括绝经前。

关于CDK4/6抑制剂,我们依然不知道什么呢?

如:最佳的治疗时机和联合方案是什么?对转移性乳腺癌总生存是否改善?对哪种生物学类型的肿瘤疗效更好?耐药机制是什么?疾病进展以后,应该如何治疗?是否有其他的联合方案发挥CD4/6抑制剂的有效性,如用于三阴性或HER2+乳腺癌?这些还有待研究探索。

靶向治疗:针对HER2基因,用好“加减法”

HERA研究、ExteNET研究、Aphinity研究:阐述“加法”

HERA研究奠定了1年疗程曲妥珠单抗辅助治疗HER2+早期乳腺癌的标准地位,也验证了2年并不优于1年,延长治疗没有带来更多获益(图5)。

但即使用了一年曲妥珠单抗也还有患者会复发。纳入2840例患者的ExteNET研究说明另一点,1年曲妥珠单抗治疗后再用1年来那替尼,这种后续强化靶向治疗对危险度相对高的患者,可以获得更好的生存预后(图6)。

图5

图6

Aphinity研究则说明:对于早期HER2+乳腺癌,在辅助化疗结束后或化疗期间,曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶向辅助治疗相较曲妥珠单抗辅助治疗,可进一步提高疗效,其中淋巴结阳性和HR-患者获益更显著。

PERSEPHONE研究、TAILORx研究:做“减法”要慎重

PERSEPHONE研究是在做“减法”,研究共入组了4089名HER2+早期乳腺癌患者,1:1随机接受曲妥珠单抗治疗6个月或12个月。

结果显示,6个月组的4年生存率为89.4%,12个月组4年生存率为89.8%。6个月曲妥珠单抗治疗非劣效于12个月的治疗(图7)。

图7

曲妥珠单抗1年标准治疗的地位奠定后,有两个思考方向,一是对危险度高的患者要靶向联合或后续强化治疗;而对于危险度低的患者,不一定每位患者都要用1年曲妥珠单抗。

所以PERSEPHONE研究结果还是有价值的,对于HR+、LNM-,1年治疗不能耐受或经济不允许的患者,可以考虑使用半年曲妥珠单抗。

尤其这项研究由政府主导,对于资源匮乏的国家有一定的参考价值,中国医生应该能体会到同样为HER2+患者的个体化治疗。当然能否真正改变临床实践,还需要更多专家的认可。

TAILOXs研究同样探讨“减法”,但要对结果小心解读。

该研究认为,对于多数(约2/3)HR+ / HER2- / 腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者,如果21基因检测为中度复发风险(乳腺癌复发评分RS介于11-25分之间),内分泌治疗联合化疗并没有改善患者的无病生存率(DFS)。

这意味着,这部分患者在手术后无需进行辅助化疗(图8)。

图8

但这绝不等于70%的早期乳腺癌患者可免除化疗!

目前国内外指南辅助化疗标准是:大部分HER2+、三阴性、腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌需术后辅助化疗,还有部分年轻、分化指数(Ki67)高的患者应考虑化疗,以上患者在我国临床实践中占比应在50%-70%,某地地区可能更高,所以符合国际研究TAILORx可免除化疗的早期乳腺癌患者,在我国应该不到30%。

早期乳腺癌术后豁免化疗的条件要求很高,必须同时满足上述研究所述条件。

在美国,因发现相对早,且基因检测技术成熟,这样的人群较多;

而在中国,这类患者比例没那么高,21基因检测准确性也有待考量,所以临床决策时使用要慎重。

根据目前中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会(CSCO BC)35000例的数据库资料中,这样的患者只占到10%-15%。这提示,的确我们有机会避免过度化疗,但需要谨慎看待严格筛选入组的临床研究结果与真实世界临床治疗的区别。

化疗:地位有降,但不可或缺

激素依赖性乳腺癌化疗地位开始下降,但还有地位;

HER2阳性患者靶向药物需要联合化疗;

三阴性乳腺癌治疗目前还是化疗为主;

免疫治疗也需要与化疗联合;

新靶点药物的研究也常与化疗联合。

BOLERO-6研究可以认为是内分泌治疗领域的进展,其实更像是化疗的进展。

BOLERO-6研究比较了依维莫司(EVE)联合依西美坦(EXE),较EVE单药治疗,或卡培他滨单药化疗对ER+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。结论之一是,单用卡倍他滨组的OS并不低于内分泌和靶向治疗组(图9)。

图9

三阴性乳腺癌仍是热点话题,今年有一些进展,目前已有研究计划将PD-1/PD-L1用于三阴性乳腺癌,也在寻求AKT这样的新治疗靶点。

我认为三阴性乳腺癌的突破点是未来将其进一步细化。

三阴性乳腺癌发病人群几乎等于淋巴瘤发病总人数,淋巴瘤已经分为几十种亚型治疗,而三阴性乳腺癌通常被视作一种疾病来治,这的确不太合适。

其实三阴性乳腺癌中有HER2突变、BRCA突变的,未来不能再以否定词“阴性”界定人群。

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